“在学校里作念科研时，咱们会更可爱在一个点上深入拓展，最终达到开垦一个新领域的操办。

而我对我方的扣问有更多期待，既但愿在一个变调点上深入并升沉，又但愿大约启发未来 AI 在药物发现领域的全经过袒护，使得能逐渐通过 AI 大领域、可合手续地产出高价值药物。”

上海交通大学助理西席、2024 亚洲后生科学家基金形貌-人命科学扣问员郑双佳在近日举办的 2024 未来科学大奖周期间暗示。

传统的药物研发经常漫长且腾贵。举例，确立一款药物，频繁需要 10 年以上的时候，平均干预 26 亿好意思金。

AI 尤其是生成式 AI 的出现，照旧运转改变这一过程。当今，它简直全链条地袒护到传统制药的每一个圭表中，包括靶点发现、临床前药物研发和临床确立等。

岂论是从为疾病定位有价值的生物靶点，如故从已知的化学空间里找到一个可以的肇端分子，AI 齐能在其中阐明灵验作用。

利用生成式 AI 加快药物研发的进度，也恰是郑双佳连年来专注的扣问领域。

在该领域，他曾取得诸多优秀效率，比如，为终了动态复合物结构展望而想象的几何深度生成模子 DynamicBind[1]，针对难成药靶点的生成式智能药物想象较法 [2]，灵验交融原子结构和分子网罗圭表之间多圭表信息的学习框架 MUSE[3] 等。

凭借这些孝敬，他收效获取 2024 亚洲后生科学家基金形貌资助，成为人命科学领域的获奖东说念主。

确立深度学习轨范 DynamicBind，终了对动态复合物的结构展望

谷歌 DeepMind 团队推出的 AlphaFold 系列模子，让 AI 在终了静态卵白质结构展望方面取得显耀进展。

然则，由于其不具备展望卵白质结构动态变化的才调，因此无法助力该领域的扣问东说念主员，更好地意会卵白质功能和鼓吹药物发现。

基于此，郑双佳率领团队确立深度学习轨范 DynamicBind，大约在 AlphaFold 完成卵白质静态结构展望的基础上，进行复合物结构的动态联接模式展望。

另外，值得一提的是，与只可展望卵白质单体结构的 AlphaFold2 比拟，DynamicBind 大约同期展望小分子和卵白的联接模式和亲和力强弱。

“从这少量来看，DynamicBind 终判辨从结构到功能的逶迤。也等于说，完成从只是进行结构展望，到大约有一定落地场景的药物发现的逶迤。”郑双佳暗示。

与此同期，关于该效率而言，该团队也引入了一些 Dynamic 模块。

这是结构生物学家以及该领域许多扣问东说念主员齐格外眷注的模块，频繁指的是动态建模或动态分析的组件或器具，旨在扣问和描画生物分子（如卵白质、核酸等）在时候和空间上的动态举止。

在研发药物的过程中，扣问东说念主员可能会看到一个卵白结构出现多个口袋的情况，其中有些口袋在昔时是不掀开的，直到某些特定场景才会掀开。

通过 AlphaFold 展望的结构，经常捕捉不到这种被称为解除口袋的东西，但由于引入了 Dynamic 模块，DynamicBind 大约很好地捕捉到这种解除口袋是如何出现的，以及它们和小分子是若何联接的。

“换言之，可以匡助咱们找到特异性更好的药物，终了鞭辟入里的操办。”郑双佳暗示。

他指出，课题组很早就将 DynamicBind 以及系列职责干预到本体应用中。

“咱们其时作念了一个比较暴力的事情，等于选了 15 至 20 个高价值靶点，包括一些难成药靶点，用 AI 的轨范对每个靶点进行脉络化的药物筛选，尔后每个靶点齐会送测 100 至 200 个分子去进行湿实际考证。”郑双佳说。

从中，他们也看到令东说念主惊喜的效果。

那等于，在这 15 至 20 个靶点中，有 85% 的靶点齐能找到很可以的苗头化合物。

同期，在通盘这个词过程中获取的筛选收效率，比用传统的计较化学轨范以及高通量实际轨范获取的收效率要高许多。

“咱们每送测 100 至 200 个分子，按照生物学家制定的活性标准，平均在这近二十个靶点上的筛选射中率能达到 20%。”郑双佳暗示。

如上所说，除了这个效率，他也系统地确立了一套针对难成药靶点的生成式智能药物想象较法，用于卵白水解靶向嵌合体（PROTAC，Proteolysis-Targeting Chimera）的想象。

需要阐明的是，PROTAC 动作一种变调的药物设政策略，领有特异性地降解操办卵白质的功能。

它的想象难点在于，让分子在领有降解活性的同期，也有精熟的聘用性和成药性。也等于裁减毒反作用且提高生物利费用。

为攻克这一问题，该团队通过生成式 AI 构建了一个化学大模子，然后结合强化学习的方式，去优化 PROTAC 中间的邻接子。这等于上述算法背后的旨趣。

基于该算法，扣问东说念主员想象了 6 个分子，并进行实际考证。收尾深入，其中 3 个齐进展出很好的降解活性，且在成药性上得到昭彰提高。

“诺奖进入‘AI 期间’，未来会有更多 AI 学者获取该奖项”

2024 年，诺贝尔物理学和化学奖接连颁发给 AI 扣问者。这在好多东说念主看来，是诺奖进入“AI 期间”的进展。

那么，郑双佳是如何看待的呢？

最初，他暗示很委宛，因为看到 AI 获取了更多眷注。

其次，他认为，获取化学诺奖的大卫·贝克（David Baker）在卵白想象领域作念出了前驱式的职责，却还未的确确立出一款格外优秀的药物产物进入产业界。换句话说，他的扣问让东说念主看到但愿，但还未到达极度。

“然则，岂论怎么，诺奖确乎是进入到 AI 期间了，未来我笃信会有更多国表里的 AI 学者获取诺奖。”郑双佳暗示。

回到人命科学领域，好多东说念主齐以为，以 AlphaFold 为代表的 AI 时刻，给结构生物学家带来了冲击。

对此，郑双佳认为，不单是只消冲击，而是赋能和更正了结构生物学。

“但这并不虞味着结构生物学会消失，或者结构生物学家会消失。就像马车升级变成了汽车，驾驶员的方式和职能也会随之升级逾越。是以，这只是期间发展的势必。”郑双佳说。

从这个层面来看，结构生物学是在愈加茁壮地发展，况兼变得愈发烧切，大约动作人命科学的基座，复旧科研东说念主员在此基础上开展进一步的科学扣问和升沉落地。

此外，关于卵白质 3D 结构展望来说，当今的 AI 时刻照旧能将展望精度提高至 90% 以上。面向未来，还会存在哪些新的发展标的？

郑双佳认为，顺着业务想象的角度，他看到三个方面的发展空间。

其一是朝着 Dynamic 标的发展。

原因在于，当今即便 AlphaFold 照旧能终了超高的展望结构精度，却如故一个偏静态的展望方式，但通盘的生物分子齐是动态的，并会在动态中酿收遵守。是以，像 Dynamic 这种动态展望，必将成为未来的发展趋势。

其二是回到功能。

当下领域内学者照旧能利用 AI 展望出一个好的结构，但这个结构如何和其他生物分子相互作用从而愚弄具体生物功能，还有待进一步计划。

其三是朝着想象的标的发展。

“这亦然贝克能拿到诺贝尔化学奖的中枢原因。他并不是被奖励在卵白结构展望上作念得有多好，而是被奖励在他为卵白想象领域的开垦和熟习化所作念出的孝敬。”郑双佳暗示。

由此，他认为，基于结构展望轨范的逆向想象，岂论是结构启发式的，如故功能启发式的，齐将是该领域发展的要点标的。

要是从更长久的角度来讲，结构生物只是通盘这个词生物链条中的一部分。是以，关于 AI 而言，还需要更多跨圭表的想考。

“说到底等于回到组学倡导上，通过不同圭表的组学去更好地表征人命。固然，这是一个恒久的事情，但我以为 AI 会在其中饰演格外热切的变装。”郑双佳如是说。

参考良友：

1.Lu, W., Zhang, J., Huang, W. et al. DynamicBind: predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model.Nature Communications15, 1071 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45461-2

2.Zheng, S., Tan, Y., Wang, Z. et al. Accelerated rational PROTAC design via deep learning and molecular simulations.Nature Machine Intelligence4, 739–748 (2022). https://doi.org/10.1038/s42256-022-00527-y

3.Rao, J., Xie, J., Yuan, Q. et al. A variational expectation-maximization framework for balanced multi-scale learning of protein and drug interactions.Nature Communications15, 4476 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-48801-4

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